Come fa il cervello a immagazzinare i ricordi?

AGI – Osservato, per la prima volta il meccanismo molecolare che permette ai neuroni di creare i ricordi a lungo termine. A metterlo a fuoco un gruppo di ricercatori della Harvard Medical School (USA) che hanno pubblicato i risultati della loro ricerca su Nature.

Fino ad oggi si conosceva solo l'area del cervello che custodisce i ricordi a lungo termine, l'ippocampo, mentre rimaneva poco chiaro il meccanismo biologico e molecolare attraverso il quale i neuroni riescono a immagazzinare i ricordi.

I ricercatori guidati da Lynn Yap, studente laureato in neurobiologia HMS, e Michael Greenberg, presidente di neurobiologia presso l'Istituto Blavatnik dell'HMS descrivono un meccanismo recentemente identificato che i neuroni nell'ippocampo di topo adulto usano per regolare i segnali che ricevono da altri neuroni, in un processo che sembra fondamentale per il consolidamento e il richiamo della memoria.

"La memoria – ha detto Greenberg – è essenziale per tutti gli aspetti dell'esistenza umana. La questione di come codifichiamo i ricordi che durano una vita è fondamentale, e il nostro studio arriva al cuore di questo fenomeno". I ricercatori hanno osservato che nuove esperienze attivano popolazioni sparse di neuroni nell'ippocampo che esprimono due geni, Fos e Scg2. Questi geni consentono ai neuroni di mettere a punto gli input dai cosiddetti interneuroni inibitori, cellule che smorzano l'eccitazione neuronale. In questo modo, piccoli gruppi di neuroni disparati possono formare reti persistenti con attività coordinata in risposta a un'esperienza.

"Questo meccanismo – ha detto Yap – probabilmente consente ai neuroni di parlare meglio tra loro in modo che la prossima volta che un ricordo debba essere richiamato, i neuroni si attivano in modo più sincrono". "Riteniamo – ha aggiunto – che l'attivazione coincidente di questo circuito mediato da Fos sia potenzialmente una caratteristica necessaria per il consolidamento della memoria, ad esempio, durante il sonno, e anche per il richiamo della memoria nel cervello".

Per formare ricordi, il cervello deve in qualche modo collegare un'esperienza ai neuroni in modo che quando questi neuroni vengono riattivati, l'esperienza iniziale possa essere richiamata. Nel loro studio, Greenberg, Yap e il team hanno deciso di esplorare questo processo osservando il gene Fos. Descritto per la prima volta nelle cellule neuronali da Greenberg e colleghi nel 1986, Fos viene espresso pochi minuti dopo l'attivazione di un neurone. Gli scienziati hanno approfittato di questa proprietà, utilizzando Fos come marker della recente attivita' neuronale per identificare le cellule cerebrali che regolano la sete, il torpore e molti altri comportamenti.

Gli scienziati hanno ipotizzato che Fos potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nell'apprendimento e nella memoria, ma per decenni la precisa funzione del gene è rimasta un mistero. Per indagare, i ricercatori hanno esposto i topi a nuovi ambienti e hanno esaminato i neuroni piramidali, le principali cellule dell'ippocampo. Hanno scoperto che popolazioni relativamente scarse di neuroni esprimevano Fos dopo l'esposizione a una nuova esperienza.

Successivamente, hanno impedito a questi neuroni di esprimere Fos, utilizzando uno strumento basato su virus consegnato a un'area specifica dell'ippocampo, che ha lasciato inalterate le altre cellule. I topi che avevano Fos bloccato in questo modo hanno mostrato deficit di memoria significativi quando valutati in un labirinto che richiedeva loro di ricordare dettagli spaziali, indicando che il gene gioca un ruolo critico nella formazione della memoria.

I ricercatori hanno studiato le differenze tra i neuroni che esprimevano Fos e quelli che non lo facevano. Utilizzando l'optogenetica per attivare o disattivare gli input da diversi neuroni vicini, hanno scoperto che l'attivita' dei neuroni che esprimono Fos era fortemente influenzata da due tipi di interneuroni. E' stato scoperto che i neuroni che esprimono Fos ricevono segnali inibitori aumentati, da un tipo distinto di interneuroni e segnali inibitori diminuiti da un altro tipo.

Questi modelli di segnalazione sono scomparsi nei neuroni con espressione di Fos bloccata. "La cosa critica di questi interneuroni è che possono regolare quando e quanto i singoli neuroni attivati da Fos si attivano, e anche quando si attivano rispetto ad altri neuroni nel circuito", ha detto Yap. "Pensiamo di avere finalmente un controllo su come Fos possa effettivamente supportare i processi di memoria, in particolare orchestrando questo tipo di plasticita' del circuito nell'ippocampo".

I ricercatori hanno ulteriormente approfondito la funzione di Fos, che codifica per una proteina del fattore di trascrizione che regola altri geni. Hanno utilizzato il sequenziamento di singole cellule e schermi genomici aggiuntivi per identificare i geni attivati da Fos e hanno scoperto che un gene in particolare, Scg2, ha svolto un ruolo fondamentale nella regolazione dei segnali inibitori.

Nei topi con Scg2 silenziato sperimentalmente, i neuroni attivati da Fos nell'ippocampo hanno mostrato un difetto nella segnalazione di entrambi i tipi di interneuroni. Questi topi avevano anche difetti nei ritmi theta e gamma, proprietà del cervello ritenute caratteristiche critiche dell'apprendimento e della memoria. Precedenti studi avevano dimostrato che Scg2 codifica per una proteina neuropeptidica che può essere scissa in quattro forme distinte, che vengono poi secrete. In questo studio, Yap e colleghi hanno scoperto che i neuroni sembrano usare questi neuropeptidi per mettere a punto gli input che ricevono dagli interneuroni.

Insieme, gli esperimenti del team suggeriscono che dopo una nuova esperienza, un piccolo gruppo di neuroni esprime simultaneamente Fos, attivando Scg2 e i suoi neuropeptidi derivati, al fine di stabilire una rete coordinata con la sua attività regolata da interneuroni. "Quando i neuroni vengono attivati nell'ippocampo dopo una nuova esperienza, non sono necessariamente collegati insieme in alcun modo particolare in anticipo", ha detto Greenberg. "Ma gli interneuroni hanno perni assonali molto ampi, il che significa che possono connettersi e inviare segnali a molte cellule contemporaneamente. Questo potrebbe essere il modo in cui un gruppo sparso di neuroni può essere collegato insieme per codificare alla fine un ricordo".